Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis

INTRODUÇÃO - glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) é um diagnóstico histológico que pode ser encontrado tanto sem uma causa identificável (caso em que é chamado de "idiopática" ou "principal") ou em resposta a lesão glomerular anterior, hipertensão glomerular, ou hipertrofia ( "secundária"). GESF primária podem apresentar de forma aguda com síndrome nefrótica aberta com hipoalbuminemia e edema ou, menos frequentemente, de forma insidiosa com manifestações menos dramáticas, possivelmente relacionada com a variante histológica subjacente. Em contraste, GESF secundária na maioria das vezes apresenta-se como proteinúria assintomática sem hipoalbuminemia ou edema. Distinguir entre a doença primária e secundária é particularmente importante devido à abordagem de marcadamente diferente para a terapia em as duas doenças. (Vide "Classificação e patogênese da glomeruloesclerose segmentar e focal", seção em 'GESF secundária ".)
GESF primários foi anteriormente considerada em grande parte que não responde à terapia imunossupressora, no entanto, glucocorticóides, ciclosporina, e outros agentes imunossupressores têm sido utilizados com sucesso terapêutico considerável. Em contraste, a imunossupressão não é indicado em GESF secundárias.
Renina-angiotensina-aldosterona bloqueio do sistema (com enzima conversora de angiotensina [ECA] inibidores ou bloqueadores dos receptores da angiotensina [BRA]) reduzir a proteinúria e progressão lenta, em doenças renais com proteinúria, e são, portanto, provável que seja benéfico para GESF primária e secundária. Entre os raros pacientes com GESF de malignidade, a terapia eficaz da malignidade pode conduzir a remissão da proteinúria.
Este tópico irá rever o prognóstico e tratamento de GESF primária em adultos, com foco em pacientes com proteinúria nefrótica gama. As causas da GESF e tratamento de crianças com GESF são discutidos separadamente. (Vide "Classificação e patogênese da glomeruloesclerose segmentar e focal" e "Terapia anti-hipertensiva e progressão da doença renal crônica em adultos não diabéticos" e "Tratamento da síndrome nefrótica idiopática na criança".)
A seguinte discussão não se aplica ao colapso GESF, que podem ser associados com o HIV e uma variedade de outras condições. Esta variante é discutida separadamente. (Veja "Colapso glomeruloesclerose segmentar focal e outras doenças renais associadas com a infecção pelo HIV" e "Recolhendo glomeruloesclerose segmentar focal não associada com a infecção pelo HIV".)
PROGNÓSTICO - A eficácia potencial da terapia deve ser considerada em relação com a história natural da doença. Não tratados GESF primária, muitas vezes segue um curso progressivo para fase final da doença renal terminal (DRT). A taxa de remissão completa espontânea entre os pacientes com síndrome nefrótica é desconhecida, mas é provavelmente menos do que 10 por cento. A remissão espontânea é mais provável de ocorrer entre os pacientes com função renal normal e não-nefrótica proteinúria.
Anteriormente, o tratamento não foi considerado para melhorar substancialmente o prognóstico de GESF. No entanto, os cursos mais longos de tratamento resultaram em taxas de resposta de até 70 por cento e prognóstico global melhorada. Se o resultado de pacientes que se apresentam com uma redução substancial da função renal podem ser alterados é menos claro. (Veja 'Tratamento' abaixo.)
Fatores prognósticos - Fatores que parecem influenciar a resposta ao tratamento e / ou prognóstico incluem, principalmente, grau de proteinúria e disfunção renal, achados histológicos, ea resposta à terapia.
Grau de proteinúria - Pacientes com a síndrome nefrótica (proteinúria ≥ 3,0 ou 3,5 g / dia e baixa concentração plasmática de albumina) tem cinco anos as taxas de sobrevivência renais de 60 a 90 por cento, e de 10 anos as taxas de sobrevivência renais de 30 a 55 por cento. Proteinúria maciça (> 10 g / dia), quando não respondem ao tratamento, está associada com um prognóstico, pior ainda, com a maioria dos pacientes que evoluíram para doença renal terminal dentro de cinco anos. Em contraste, a sobrevivência renal é muito melhor em pacientes sem síndrome nefrótica, especialmente quando este está associado com função renal normal (mais de 85 por cento de sobrevivência renal menos 10 anos) [9].
A taxa de remissão completa espontânea entre os pacientes com proteinúria nefrótica gama é desconhecido, já que a maioria dos pacientes são tratados. É, provavelmente, menos de 10 por cento, ligeiramente mais elevados índices de remissão espontânea em alguns relatos podem refletir mais ampla utilização de inibidores da ECA.
Severidade da disfunção renal - Mais grave disfunção renal na apresentação é geralmente associado com pior sobrevida renal [13-15]. Numa série, por exemplo, pacientes com uma concentração de creatinina plasmática de maior do que 1,3 mg / dL (115 mmol / L) tiveram uma diminuição significativa de sobrevivência de 10 anos-renal (27 versus 100 por cento para aqueles com uma creatinina plasmática inferior) que foi independentemente do grau de proteinúria [14]. Pior função renal na apresentação (a menos que seja aguda) é geralmente associado com um maior grau de fibrose na biópsia (refletindo uma doença mais grave, doença de longa duração, ou outros fatores, como hipertensão ou envelhecimento), portanto, é menos provável que responder à terapia.
Os achados histológicos - A presença de fibrose intersticial no momento da apresentação uniformemente prediz sobrevida renal pobre, embora isso possa refletir GESF secundária em alguns casos. A variante de colapso é particularmente associada com um pior prognóstico e é muitas vezes considerada uma doença diferente. Embora a associação de outros achados histológicos com o prognóstico é menos evidente, os pacientes com segmentar cicatrizes no pólo tubular dos glomérulos, o chamado "lesão glomerular ponta" (foto 1), foram considerados mais propensos a responder à terapia com esteróides ou espontaneamente mandato (se a função renal é normal), embora ainda sob debate considerável, ea presença desta lesão não garante a capacidade de resposta. (Vide "Classificação e patogênese da glomeruloesclerose segmentar e focal".)
Curiosamente, a esclerose focal "global" (por exemplo, lesões que envolvem a maioria ou a totalidade do tufo glomerular, não apenas segmentos) foi associada com a capacidade de resposta de esteróides em um pequeno estudo das crianças. Uma possível explicação é que estes pacientes realmente tinham doença de lesões mínimas e os glomérulos esclerosados ​​totalmente refletida danos antes. (Veja abaixo a "resistência glicocorticóides '.)
A resposta à terapia - O mais forte indicador de prognóstico do resultado é a resposta inicial à terapia, independentemente do tipo de histologia. Resposta é relatada em termos de grau de redução na proteinúria. Propomos as seguintes definições:
Uma resposta completa é uma redução na proteinúria para <200 mg para 300 / dia.
Uma resposta parcial em pacientes com proteinúria gama nefrótica é uma redução de ≥ 50 por cento, e para menos de 3,5 g / dia.
A recaída é o retorno da proteinúria para ≥ 3,5 g / dia em alguém que passou por uma remissão completa ou parcial.
Dependência de esteróides refere-se à recaída durante o tratamento ou requisito para a continuação de esteróides para manter a remissão.
Resistência esteróide refere-se a pouca ou nenhuma redução da proteinúria após 12 a 16 semanas de terapia com prednisona adequada em um adulto, ou para pacientes que têm alguma redução da proteinúria, com mais tratamento prolongado que não cumprem os critérios de remissão parcial.
Alguns investigadores também incluem a normalização da concentração plasmática de albumina na definição de resposta. Os pacientes que se submetem a remissão parcial ou completa tem uma chance muito maior de sobrevivência renal (cerca de 80 versus <50 por cento em 10 anos de perdas e de doentes não tratados).
Resultados gerais com relação à resposta ao tratamento, incluindo o prognóstico associado com remissões parciais e recidivas, foram talvez melhor demonstrado em um estudo retrospectivo de 281 pacientes FSGS com a síndrome nefrótica que foram seguidos por um período mínimo de um ano no Registro Glomerulonefrite Toronto [ 13]. Dois terços dos pacientes receberam terapia imunossupressora, incluindo altas doses de glicocorticóides (50 por cento), agentes citotóxicos (19 por cento) ou ciclosporina (12 por cento). Mais de metade dos pacientes receberam também um inibidor de ACE ou ARA.
Em um seguimento médio de 64 meses, a remissão completa, parcial, ou não foi observada em 20, 41 e 39 por cento, respectivamente. O tempo de remissão foi de 12 a 14 meses. As recaídas ocorreram com menor freqüência em pessoas que tiveram uma remissão completa (36 versus 52 por cento entre os respondedores parciais). Insuficiência renal ocorreu em 6, 18, e 45 por cento dos pacientes com uma remissão completa, parcial, ou não, respectivamente. Os pacientes que permaneceram em remissão tinham uma taxa mais lenta de declínio da função renal e menor risco de insuficiência renal em comparação com aqueles que tiveram uma recaída depois.
A progressão da doença - A progressão da doença, seja por piora da função renal ou, em alguns estudos, os parâmetros histológicos, podem ocorrer apesar de remissão parcial da proteinúria. Alguns pacientes têm um modesto aumento da concentração da creatinina no plasma e, por repetição biópsia renal, um aumento do número de glomérulos com esclerose segmentar ou global e doença tubulointersticial mais grave. Isso pode ser em parte devido ao viés na seleção dos pacientes para repetição de biópsia de tecido e viés de amostragem, dada a natureza focal da doença. No entanto, também pode reflectir um baixo nível de actividade da doença contínuo, a cura de lesão anterior, ou danos hemodinâmica secundária (que pode ser minimizada através da administração de um inibidor de ACE ou ARB). (Veja abaixo a "terapia Nonimmunosuppressive".)
TRATAMENTO - Embora menos sensível do que a doença alteração mínima, GESF primárias parece responder a glucocorticóides, bem como outros agentes [16], no entanto, mais prolongada terapia de glicocorticóide do que na doença de alteração mínima é geralmente necessária para induzir a remissão.
Para o tratamento da doença de esteróide-resistentes ou relapsing, a ciclosporina é mais comumente utilizado, embora outros agentes, incluindo a ciclofosfamida, a mofetil, e sirolimus, foram tentadas com vários graus de resposta em um pequeno número de casos.
Apesar de não estudada especificamente em GESF primária ou secundária, inibidores da ECA ou BRA reduzir a proteinúria e progressão lenta, em doenças renais com proteinúria, e são, portanto, indicada em todos os pacientes com GESF primária ou não terapia imunossupressora é fornecido. Além disso, pacientes com síndrome nefrótica são muitas vezes hipercolesterolêmica e requerem terapia com estatina apropriado. (Veja abaixo a "terapia Nonimmunosuppressive".)
Estas recomendações não se aplicam ao colapso GESF, o tratamento do que será discutido separadamente. (Veja "Colapso glomeruloesclerose segmentar focal e outras doenças renais associadas com a infecção pelo HIV" e "Recolhendo glomeruloesclerose segmentar focal não associada com a infecção pelo HIV".)
Terapia imunossupressora inicial - As recomendações para o tratamento inicial com prednisona são baseadas unicamente em estudos observacionais e experiência clínica dos autores. Não há estudos randomizados comparando agentes prednisona ou outro com placebo para o tratamento inicial de GESF primária. Prednisona induz a remissão completa ou parcial em 40 a 80 por cento dos pacientes com relativamente preservada a função renal e, como notado acima, os respondedores têm melhor resultados a longo prazo. (Veja 'estudos de glicocorticóide' abaixo.)
Não é possível prever com confiança na apresentação que os pacientes respondem aos esteróides. Além disso, um pequeno número de pacientes com GESF primária espontaneamente mandato e tem um bom prognóstico e não necessitam de terapia imunossupressora. Estes pacientes, no entanto, também não são previsíveis a apresentação. Talvez mais importante pesar os riscos e benefícios do tratamento com esteróides em pacientes idosos ou com co-morbilidades.
Nós geralmente oferecem terapia imunossupressora para pacientes com GESF primária que se apresentam com proteinúria nefrótica gama. Prednisona é geralmente administrada por um período mínimo de 12 a 16 semanas [25,26]. A eficácia da imunossupressão em pacientes com função renal diminuiu significativamente (por exemplo, GFR <25 a 35 mL / min por 1,73 m2) não é clara. A decisão deve levar em consideração a acuidade da insuficiência renal (melhor resposta com doença aguda), as conclusões sobre a biópsia renal (por exemplo, a má resposta com a presença de fibrose tubulointersticial significativo e glomeruloesclerose) e risco do paciente para conseqüências adversas relacionadas à imunossupressão. (Veja 'resposta de Acompanhamento e duração da terapia' abaixo.)
Nós geralmente não iniciar a terapia imunossupressora em pacientes com as seguintes características clínicas:
Função renal normal e menos de nefrótica alcance proteinúria. Estes indivíduos têm geralmente um curso relativamente indolente e podem ter remissão espontânea ou estabilização da proteinúria; progressão é mais provável com maiores graus de proteinúria na faixa nefrótica sub.
A diminuição da função renal e menos de nefrótica alcance proteinúria. Estes pacientes podem ter tido proteinúria mais grave numa fase anterior da sua doença que não foi detectado, ou podem ter GESF secundárias. Resposta à terapia nesses indivíduos é pobre. (Veja 'prognóstico', acima.)
Estes pacientes devem receber tratamento não imunológico com / e inibidores da ECA ou BRA para retardar a progressão da doença. (Veja abaixo a "terapia Nonimmunosuppressive".)
Embora os dados sejam limitados, podemos usar a ciclosporina ou tacrolimus como terapia inicial, em conjunto com a dose baixa de prednisona, em pacientes com risco aumentado para glicocorticóides associada toxicidade. Os candidatos potenciais para essa abordagem são os obesos, pacientes com diabetes ou com alto risco de desenvolver diabetes, pacientes com osteoporose severa, e os pacientes mais velhos. Nós evitar o uso de inibidores da calcineurina em pacientes que têm a doença vascular ou intersticial significativo sobre a biópsia renal, ou uma TFG estimada <40 mL / min por 1,73 m2 por causa da nefrotoxicidade potencial destas drogas. (Ver "Os principais efeitos colaterais dos glicocorticóides sistêmicos" e "nefrotoxicidade da ciclosporina e tacrolimus".)
Estudos de glucocorticóides - não randomizado estudos retrospectivos utilizando uma variedade de doses de glucocorticóides têm relatado 40 a 80 por cento de taxas completo (proteinúria <200 ou 300 mg / dia) ou remissão parcial (variavelmente definido como <2 a 3,5 g / dia e / ou ≥ 50 redução percentual da proteinúria). Um relatório, por exemplo, avaliaram o curso de 55 adultos com uma depuração média de creatinina de 90 mL / min a uma média de seguimento de 11 anos; 18 foram tratados com prednisona, sete também recebeu ciclofosfamida, eo restante não foram tratados. Entre os 18 pacientes tratados, 8 (44 por cento) alcançaram remissão completa (um recebeu ciclofosfamida em combinação com glicocorticóides, outro tratamento como secundário após recidiva), em comparação com 4 de 37 (11 por cento) pacientes não tratados (dois dos quais nunca foram nefrótica) . DRT ocorreu significativamente menos frequentemente em pacientes tratados com nefrótica (29 versus 53 por cento em pacientes não tratados nefrótica).
Outro estudo descrito sobrevivência renal em 60 nefrótico e 21 não-nefrótica pacientes com GESF; da creatinina sérica de biópsia foi de 2,3 e 1,8 mg / dL (203 e 160 mmol / L) entre os pacientes nefrótica e não-nefrótica, respectivamente [5]. Metade dos pacientes nefrótica foram tratados com prednisona. A 5 - e 10-ano sobrevivência renal nos pacientes não-nefrótica foi de 92 por cento, em comparação com 76 e 57 por cento dos pacientes nefrótico. Entre os pacientes tratados com nefrótica, metade respondeu. A 5 - e 10-ano sobrevivência renal entre os respondedores foi de 100 por cento, em comparação com 65 e 40 por cento entre os não respondedores, respectivamente. Resultados similares foram descritos por outros.
Além disso a presença de síndroma nefrótico, o nível de função renal foi preditivo de resposta ao tratamento em alguns, mas não todos os estudos. No estudo que propicia uma análise estratificada, a remissão foi alcançada em apenas 5 dos 21 pacientes com uma creatinina sérica> 1,4 mg / dL (124 micromol / L) em comparação com 36 de 60 com menores concentrações de creatinina sérica.
Corrida também pode afetar a resposta à terapia com esteróides. Em uma revisão retrospectiva de 72 indivíduos com GESF primária, dos quais 65 eram Africano americanos, 60 por cento receberam tratamento com esteróides. A dose máxima média foi de 60 mg / dia, e nomeadamente duração conicidade era quase um ano. Em um seguimento médio de aproximadamente quatro anos, 26 e 21 por cento dos pacientes tratados e não tratados, respectivamente, chegou a DRT, todos os quais foram Africano americanos. No entanto, este estudo retrospectivo não exclui a possibilidade de que os americanos Africano pode responder aos esteróides, como resultado, nós sentimos que a raça por si só não deve ser um problema no início da terapia.
Dose de prednisona - A dose ótima ea duração da terapia é desconhecida. Em muitos casos, um curso total do tratamento de, pelo menos, seis a oito meses é requerida [16,23], e remissão completa não pode ser atingido por 12 meses ou mais. Cursos mais curtos (≤ dois meses) resultam em taxas de remissão muito mais baixos (20 a 30 por cento) e podem ter levado à crença anterior de que esta condição não foi corticosteróides.
Não há ensaios clínicos randomizados para orientar a dose ea duração da corticoterapia. As recomendações de dosagem seguintes são extrapolados a partir de doses utilizadas com sucesso aparente em alguns dos estudos de observação e em ensaios de outras doenças renais:
Prednisona, 1 mg / kg por dia (dose máxima 60 a 80 mg / dia) ou
Prednisona, 2 mg / kg em dias alternados (dose máxima de 80 a 120 mg / dia)
Nós preferimos a dosagem diária para terapia inicial em pacientes sem contra-indicações, desde a falta de resposta para administração em dias alternados, seria necessário a conversão para a dosagem diária e resultar em prolongamento do curso de esteróides. Apesar desta recomendação geral, administração em dias alternados pode ser a melhor opção em pacientes de maior risco de complicações de glicocorticóides.
Monitoramento da resposta à e duração da terapia - Não existem orientações específicas para o monitoramento da resposta à terapia, mas parece razoável para obter produtos químicos de sangue de rotina, incluindo uma concentração de creatinina plasmática para a estimativa da TFG, e seguir a urina proteína e creatinina proporção. Durante os primeiros dois a três meses de terapia, para avaliar uma resposta (ou de toxicidade) de duas a quatro semanas de intervalo. Antes de afinando imunossupressão, confirmamos o nível de proteinúria com uma coleta de urina de 24 horas. Uma vez que a terapia de droga é estabilizada e / ou está a ser afunilada, monitoramos menos um mês a dois intervalos. (Consulte "Informações ao paciente: Recolha de uma amostra de urina de 24 horas (além do básico)".)
A gestão subsequente dos pacientes inicialmente tratadas com prednisona é baseada no grau e rapidez de resposta (por exemplo, mais rápido conicidade para os pacientes que alcançar uma remissão rápida), quer a remissão completa ou parcial é conseguido, e do grau de toxicidade esteróide:
Se uma remissão completa é conseguida dentro de 12 semanas, continuamos a dose inicial de prednisona por uma a duas semanas mais e, em seguida, conicidade da dose ao longo de dois a três meses. Uma estratégia é a mudar para dias alternados prednisona (dose dupla diariamente, mas a um máximo de 80 a 120 mg), e depois diminuir a dose, aproximadamente um terço a cada dois a três semanas.
Se uma remissão parcial (≥ redução de 50 por cento em excreção de proteína para menos de 3,5 g / dia, confirmou com duas coleções consecutivas urina de 24 horas) é realizado por 12 semanas, cônicos prednisona lentamente ao longo dos seis a nove meses. Inicialmente mudar para administração em dias alternados, e diminuir a dose em aproximadamente um terço aproximadamente a cada seis semanas. Se os aumentos de proteinúria em qualquer momento durante o cone, nós parar a conicidade, manter a dose actual prednisona, e adicionar a ciclosporina ou, se o TFG estimada é <40 mL / min por 1,73 m2 de micofenolato de mofetil,. (Veja 'Ciclosporina' abaixo.)
Para os pacientes que tiveram uma redução substancial na proteinúria em 12 a 16 semanas, mas não satisfazem os critérios para remissão parcial, a decisão de continuar alta dose de prednisona ou modificar a terapia baseia-se a gravidade da toxicidade esteróide, o risco de terapia esteróide contínua , e se a excreção de proteínas continua a cair (um cenário em que altas doses de prednisona pode ser continuado) ou atingiu patamar em coleções consecutivas urina de 24 horas. Alternativas à prednisona diariamente incluir em dias alternados, a prednisona ou a mudança para a ciclosporina ou, se a TFG estimada é <40 mL / min por 1,73 m2, micofenolato mofetil, com uma inclinação posterior prednisona. (Veja 'Ciclosporina' abaixo.)
Os pacientes que têm pouca ou nenhuma redução da proteinúria após 12 a 16 semanas de prednisona diária se presume resistente a esteróides. Em tais pacientes, nós preferimos adicionar ciclosporina eo interruptor de dias alternados prednisona com uma conicidade progressiva na terapia com prednisona, reduzindo a dose, aproximadamente, um terço a cada semana. (Veja 'GESF córtico-dependente e esteróide-resistente' abaixo.)
Entre os pacientes sob terapia prolongada prednisona, o risco de supressão adrenal durante afilando devem ser considerados. (Veja a "retirada de glicocorticóides".)
Resistência glucocorticóide - Como mencionado acima, os pacientes que irão responder geralmente começam a mostrar alguma redução na excreção de proteína dentro dos primeiros 8 a 12 semanas de terapia. Assim, os pacientes com pouca ou nenhuma redução da excreção de proteína em 12 a 16 semanas são considerados para ser resistente a esteróides.
Factores que parecem estar associados com uma menor probabilidade de resposta a esteróides são doença tubulointersticial significativo sobre a biópsia renal (que pode reflectir GESF secundários em alguns casos), e uma concentração de creatinina elevada plasma. Além disso, os pacientes com proteinúria maciça (> 10 g / dia) pode ser menos propensos a responder.
Embora certas mutações podocin estão associadas com resistência a esteróides em crianças, a relevância destes resultados para os adultos é incerto, e não testar rotineiramente para esta mutação.
Actualmente, não é possível prever com confiança na apresentação que pacientes com GESF primárias irá responder à terapia com esteróides. Mesmo o achado de fibrose tubulointersticial grave devem ser interpretados com cautela, dada a natureza focal da doença. Como resultado, tais pacientes devem receber um ensaio de glucocorticóides, a menos que estão em risco marcadamente aumentado de efeitos secundários induzidos por esteróides ou têm uma redução substancial na taxa de filtração glomerular. (Veja 'inicial imunossupressora terapia "acima.)
Doença tubulointersticial - A importância prognóstico da doença tubular é sugerido a partir da relação aparente entre a função tubular (como estimado a partir da taxa de excreção de proteínas de baixo peso molecular, tais como SS2-microglobulina e retinol-binding protein) ea resposta à terapia. Estas proteínas menores são normalmente filtrada e, em seguida, quase inteiramente reabsorvida no túbulo proximal. Assim, a excreção aumentada em GESF reflecte disfunção tubular em vez de permeabilidade glomerular reforçada. (Ver "Avaliação da proteinúria isolada em adultos".)
Em um relatório de 37 adultos com síndrome nefrótica idiopática (muitos dos quais tinham GESF), aqueles que tinham pouca ou nenhuma proteinúria de baixo peso molecular tudo entrou em remissão com um curso de 12 semanas de prednisona [30]. Em comparação, graus crescentes de proteinúria de baixo peso molecular realizada uma probabilidade crescente de resistência-esteróide. Infelizmente, estas medições não são rotineiramente disponível. Além disso, alguns pacientes com proteinúria tubular foram esteróide-responsivo, limitando a utilidade prognóstico da proteinúria tubular.
Os factores genéticos - resistência aos esteróides está presente em algumas das formas familiares de GESF em que mutações envolvem proteínas relacionadas com a podócitos glomerulares. Além disso a doença familiar, mutações no gene (NPHS2) durante pelo menos uma destas proteínas, podocin, têm sido descritas em, aproximadamente, 25 por cento de casos de aparentemente esporádicos esteróide-resistentes GESF em crianças da Europa e no Médio Oriente. (Vide "Classificação e patogênese da glomeruloesclerose segmentar e focal", secção "doença genética".)
A aplicabilidade dessas observações para adultos e para outras populações está sob investigação ativa. Um estudo sugere que a expressão de uma variante específica de NPHS2 está associado com esteróide-resistentes GESF início na idade adulta entre os pacientes de Europeu ou América do Sul. (Vide "Classificação e patogênese da glomeruloesclerose segmentar e focal", seção em 'gene NPHS2 ".)
Os testes de rotina para esta variante entre esteróides pacientes resistentes não é recomendado, no entanto. (Ver "Classificação e patogênese da glomeruloesclerose segmentar e focal" e "Tratamento da síndrome nefrótica idiopática na criança").
Adicionais factores genéticos, bem como socioeconômico pode contribuir para a resistência ao tratamento. Como um exemplo, a resposta significativamente inferior à terapia entre Africano-americanos em comparação com caucasianos pode ser devido a uma variedade de factores, incluindo uma maior frequência da variante em colapso, uma maior incidência e gravidade da hipertensão, uma maior probabilidade de apresentar com significativo fibrose na biópsia, e os possíveis efeitos do nível socioeconômico sobre a adesão.
Os inibidores da calcineurina - Em pacientes com risco elevado de glucocorticóides toxicidade associada, ocasionalmente uso de ciclosporina ou tacrolimus em conjunto com a dose baixa de prednisona como terapia inicial, embora os dados de avaliação desta estratégia são limitadas. Nós evitar o uso de inibidores da calcineurina em pacientes que têm a doença vascular ou intersticial significativo sobre a biópsia renal, ou uma TFG estimada <40 mL / min por 1,73 m2 por causa da nefrotoxicidade destas drogas.
Estudos sobre a ciclosporina são restritas a esteróide-resistentes ou esteróide-dependente GESF primárias, enquanto que existe apenas um estudo não controlada de terapia inicial com tacrolimus. Neste relatório, seis pacientes com excreção de proteína média de 11 g / dia, que estavam sendo tratados com um inibidor da ECA ou BRA, mas não recebeu imunossupressão tacrolimus (dose inicial de 2 mg duas vezes ao dia, ajustada aos níveis de 12 horas mínimas de 4 a 7 ng / mL). Todos entrou uma remissão parcial com> redução de 75 por cento em proteinúria (para uma média de 2,8 g / dia) dentro de uma média de seis meses. TFG diminuiu inicialmente em dois pacientes de> 90 a 50 mL / min por 1,73 m2, mas posteriormente estabilizado. A duração óptima do tratamento com essa abordagem é incerto.
Somos a favor do uso da ciclosporina, em vez de tacrolimus com base na experiência mais ampla com a sua utilização. A dose eo regime de monitorização é a mesma que a utilizada para a doença de esteróide-dependente e resistente a esteróides. (Veja 'Ciclosporina' abaixo e 'Tacrolimus' abaixo.)
Reincidência da doença - após a cessação da terapia inicial, alguns pacientes experimentam uma recorrência da proteinúria faixa nefrótica. A abordagem a este problema varia de acordo com a resposta à terapia inicial e do tempo de recaída:
Se o paciente já teve uma resposta completa ou parcial de esteróides, não teve efeitos colaterais significativos, e está em remissão por mais de um ano após a prednisona foi descontinuado, repetimos um curso de prednisona. (Veja 'inicial imunossupressora terapia "acima.)
Os pacientes que anteriormente tinham uma resposta completa ou parcial de esteróides mas recaída durante o afunilamento ou menos de um ano após a cessação da terapia com esteróides são considerados esteróide-dependente e são tratados como descrito na secção seguinte.
Se o paciente teve toxicidade induzida por esteróides significativa ou tem recaídas subsequentes, que geralmente tratar inicialmente com ciclosporina (3,5 mg / kg por dia, dividida em duas doses) e de baixa dose de prednisona, utilizando um regime semelhante ao descrito para esteróide-dependente ou esteróide-resistentes GESF. (Veja 'Ciclosporina' abaixo.)
GESF córtico-dependente e esteróide-resistente - Recomendações para terapia de GESF córtico-dependentes e esteróide-resistente são baseadas em alguns estudos randomizados controlados, examinando os benefícios da ciclosporina versus placebo e outros agentes, bem como estudos observacionais e descontrolada.
GESF é considerada esteróide-dependente, se um paciente recaídas mesmo em terapia (ou requer continuação dos esteróides para manter a remissão) e resistente a esteróides se existe pouca ou nenhuma redução da proteinúria após 12 a 16 semanas de terapia com prednisona adequada ou se há alguma redução da proteinúria com terapia mais prolongada que não preencham os critérios de remissão parcial. (Veja 'A resposta à terapia ", acima.)
Sugerimos que a terapia inicial de GESF dependentes de esteróides ou resistente a esteróides consistem de ciclosporina combinado com dose baixa de prednisona. Entre aqueles que não responderam a esta combinação, os agentes adicionais têm sido avaliados, incluindo clorambucil, ciclofosfamida, tacrolimus, micofenolato, e sirolimus [34]. Nós preferimos micofenolato devido à sua baixa toxicidade em comparação com ciclofosfamida e maior experiência clínica que com sirolimus.
Ciclosporina - Ensaios clínicos randomizados e estudos não controlados citadas abaixo têm demonstrado a eficácia da ciclosporina na redução da proteinúria em GESF córtico-dependentes e esteróide-resistente. As taxas de resposta relatados em esteróide-resistente gama doença 20-70 por cento, no entanto, a eficácia na prevenção da progressão para doença renal terminal é desconhecida.
Assim, um julgamento de ciclosporina e baixas doses de prednisona é justificada em pacientes com GESF córtico-dependentes ou córtico-resistente, especialmente naqueles com acentuada ou sintomática síndrome nefrótica. No entanto, evitar o uso de inibidores da calcineurina ciclosporina ou outros em pacientes que têm doença vascular ou intersticial significativa na biópsia renal ou de uma TFG estimada <40 mL / min por 1,73 m2, dada a nefrotoxicidade potencial dessas drogas. (Veja "nefrotoxicidade da ciclosporina e tacrolimus".)
A resposta à ciclosporina em GESF ocorre mais cedo (dentro de três meses) do que a resposta a prednisona, embora a taxa de remissão (versus parcial) completa parece ser menor do que com glucocorticóides.
Apesar benefício inicial, as recaídas são comuns após cessação da terapia a curto prazo com ciclosporina, embora a longo prazo a função renal é preservada. A probabilidade de recidiva parece ser menor se o tratamento ciclosporina é prolongada, talvez até um ano ou mais após a remissão é induzido, e então gradualmente diminuída e descontinuada. No entanto, o risco de nefrotoxicidade da ciclosporina com a terapia prolongada, especialmente se a dose é de ≥ 5 mg / kg por dia, deve ser ponderado com benefícios potenciais. (Veja "nefrotoxicidade da ciclosporina e tacrolimus".)
Os ensaios seguintes randomizados ilustrar a eficácia da ciclosporina entre adultos com esteróide-resistentes GESF:
Em um estudo aleatório e controlado com placebo de 49 adultos com esteróide-resistentes GESF (incluindo 40 por cento resistente à terapia citotóxica), todos receberam doses baixas de prednisona (0,15 mg / kg por dia, com uma dose diária máxima de 15 mg), e quer a ciclosporina (dose inicial de 3,5 mg / kg, ajustada para manter um nível no sangue total entre 125 e 225 mcg / L) ou placebo durante 26 semanas, que foi então reduzida ao longo de quatro semanas.
Aos 26 semanas, a remissão parcial ou completa de proteinúria foi muito mais frequente com ciclosporina (70 versus 4 por cento com placebo). No entanto, a recidiva era comum após a retirada da ciclosporina (40 e 60 por cento tinham agravamento da proteinúria por semana 52 e 78, respectivamente). No entanto, em quatro anos, a terapia activa foi associada com um risco menor de uma redução de 50 por cento em depuração da creatinina (25 versus 52 por cento).
Em um segundo ensaio, a 45 adultos e crianças principalmente com esteróide-resistentes GESF foram aleatoriamente designados para a terapia de suporte ou a ciclosporina na dose de 5 mg / kg por dia em adultos e 6 mg / kg por dia em crianças para seis meses, em seguida cônicos por 25 por cento a cada dois meses até a interrupção. A remissão completa ou parcial foi significativamente mais comum com a ciclosporina (59 versus 16 por cento com a terapia de suporte). Respostas positivas ocorreu tão cedo quanto duas semanas e quase todos ocorreu dentro de dois meses após o início da terapia, a falta de um efeito antiproteinuric menos três meses era geralmente indicativo de resistência a ciclosporina.
A terceira tentativa em comparação a ciclosporina clorambucil em 57 pacientes com GESF córtico-resistentes primários. Os doentes foram atribuídos a ciclosporina (5 mg / kg por dia, ajustada para níveis mínimos de entre 130 e 180 ng / mL) ou clorambucil (0,1 a 0,4 mg / kg por dia) durante 6 a 12 semanas, seguido pela ciclosporina se não houve resposta. Todos os pacientes no grupo de ciclosporina clorambucil requerida, sugerindo que esta agente citotóxico é de nenhum benefício em esteróides GESF resistentes. Embora não houvesse diferenças entre os grupos na incidência de remissão completa (aproximadamente 20 por cento), remissão parcial (cerca de 40 por cento), ou sobrevida renal em quatro anos (83 por cento) todos os pacientes receberam ciclosporina.
Com base nestas observações, nós tratamos com ciclosporina e concomitante baixa dose de prednisona como segue:
Inicie a ciclosporina com uma dose de cerca de 2 a 4 mg / kg por dia (administrada em duas doses divididas), ou aproximadamente 100 mg duas vezes por dia. Continuamos ciclosporina durante pelo menos seis meses após a realização de uma remissão completa e de um ano após a realização de uma remissão parcial, mas com a menor dose necessária para manter a remissão (de preferência ≤ 3 mg / kg por dia).
Prednisona é administrado concomitantemente com uma dose de 0,15 mg / kg (no máximo 15 mg / dia). Depois de seis meses, conicidade prednisona a 5 ou 7,5 mg / dia (ou 10 a 15 mg em dias alternados), e mantê-la, juntamente com a ciclosporina para um adicional de 6 a 12 meses depois de atingir a remissão. Em pacientes com toxicidade esteróide significativo, nós cone prednisona mais cedo e à interrupção.
Nós monitorizar os níveis de ciclosporina periodicamente para determinar a absorção e evitar mais elevados, os níveis mais nefrotóxicos (isto é, manter o nível de entre 100 e 175 ng / mL).
Tacrolimus - Existe uma experiência limitada com tacrolimus para o tratamento da GESF. O maior estudo foi um estudo aberto não controlado com 25 pacientes com média de proteinúria de 10,2 g / dia e concentração de creatinina plasmática de 1,2 mg / dL [106 mmol / L]). Os pacientes eram resistentes a ou dependente de ciclosporina e glicocorticóides e foram dadas tacrolimus mais prednisona durante seis meses. Dezessete pacientes tiveram uma redução da proteinúria para <3 g / dia e 12 tiveram remissão completa ou parcial. Treze recaída após a suspensão do tacrolimus; reinstituição da terapia por um ano resultou em remissão completa e parcial em pacientes de cinco e quatro, respectivamente. Nefrotoxicidade leve reversível aguda ocorreu em 40 por cento dos pacientes e pareceu estar associado com uma dose elevada de forma inadequada de partida.
Em resumo, tacrolimus, pode ser benéfico em alguns pacientes com GESF, mas a sua eficácia em comparação com a ciclosporina não foi avaliado. Estudos em receptores de transplante sugerem que a eficácia e nefrotoxicidade das duas drogas são semelhantes. (Veja "nefrotoxicidade da ciclosporina e tacrolimus".)
Micofenolato mofetil - estudos observacionais [45-48] têm sugerido um benefício do micofenolato mofetil (MMF) administrado com ou sem glicocorticóides em pacientes com GESF.
Um ensaio clínico randomizado testou a eficácia da dexametasona na dose de MMF e alta. O julgamento GESF-Clínica (GESF-CT) foi um estudo multicêntrico NIH-financiado que comparou o micofenolato de mofetil de pulso com dexametasona por via oral a ciclosporina entre 138 pacientes com GESF córtico-resistentes primários. O micofenolato de mofetil foi dada a 25 a 36 mg / kg por dia; dexametasona foi dada a 0,9 mg / kg por dia durante dois dias consecutivos no início da semana 1 a 8, em semanas alternadas através semanas 26 e de quatro em quatro semanas até 50 semanas ; e ciclosporina foi dada em 5 a 6 mg / kg por dia, com níveis mínimos de 100 a 250 ng / mL. Todos os pacientes receberam 0,3 mg de prednisona / kg em dias alternados durante seis meses.
Em um seguimento de 12 meses, não houve diferença entre os grupos no percentual de pacientes que obtiveram remissão completa ou parcial (30 por cento com MMF mais dexametasona versus 45 por cento com a ciclosporina). Também não houve diferença na porcentagem de pacientes que tiveram uma remissão sustentada em 26 semanas após o término do treatment.However, este estudo tem limitações importantes que dificultam a sua interpretação. Primeiro, o número de indivíduos inscritos foi menor do que o previsto e que o julgamento foi projetado para incluir 500, apenas 138 pacientes foram realmente ao acaso. Como resultado, o ensaio pode ter sido underpowered para detectar pequenos benefícios, mas clinicamente significativos associados com a ciclosporina.
Uma limitação adicional é que os critérios de inclusão permitiu que os pacientes a ser definida como glucocorticóide-resistentes após apenas quatro semanas de terapia de glicocorticóide. Isso pode ter resultado em uma superestimativa do benefício da terapia imunossupressora já que muitos pacientes (especialmente adultos) respondem aos glicocorticóides após 8 a 12 semanas. O estudo também incluiu pacientes com proteinúria não nefrótica que geralmente têm um bom prognóstico e, na prática, não seriam considerados para o tratamento imunossupressor. (Veja 'grau de proteinúria' acima e 'terapia imunossupressora inicial ", acima.)
Os critérios de elegibilidade permissiva (entre os critérios de entrada julgamento foi excreção de proteína> 1,0 gramas / dia, estimado pela proteína de creatinina) também pode ter permitido a inclusão de pacientes com GESF secundária. Isto está em contraste com a maioria dos estudos em que os pacientes classificados como tendo GESF primárias têm nefrótica-gama proteinúria e pacientes com presumíveis GESF secundárias têm baixos níveis de excreção de proteína. A inclusão de pacientes com GESF secundárias poderia ter baixado a taxa de resposta global, que foi observada neste estudo uma vez que esses pacientes geralmente não respondem ao tratamento imunossupressor. (Vide "Classificação e patogênese da glomeruloesclerose segmentar e focal", secção "A distinção entre GESF primária e secundária".)
Em contraste a este julgamento underpowered randomizado que demonstrou nenhum benefício, alguns estudos observacionais têm sugerido um possível benefício do MMF dadas com ou sem glicocorticóides:
Em um estudo retrospectivo centro único, 18 pacientes foram tratados com o micofenolato de mofetil por causa da resistência-esteróide ou dependência-esteróide com ou sem ciclosporina, e / ou disfunção renal progressiva. Micofenolato (com ou sem glucocorticóides), administrado em doses variáveis ​​para períodos de 4 a 24 meses, resultou em remissão total e parcial de proteinúria em dois e seis pacientes, respectivamente. No geral, reduziu significativamente a proteinúria (média de proteína na urina inicial para creatinina proporção de 4,7 a um rácio de pós-tratamento de 2,2), estabilizada função renal (média pré e pós-concentração plasmática de creatinina de 2,3 e 2,5 mg / dL [203 e 221 mmol / L], respectivamente), e permitiu glucocorticóides para ser retirado sem recidiva em 8 dos 12 pacientes, pelo menos, a curto prazo.
Em um estudo prospectivo descontrolada, 18 pacientes com comprovada por biópsia e GESF nefrótica-gama proteinúria (resistente a todos os glucocorticóides prolongada e 75 por cento a um agente citotóxico e / ou um inibidor da calcineurina) foram dadas micofenolato mofetil por um período médio de oito meses. Uma redução na proteinúria de pelo menos 50 por cento foi observada em oito pacientes (44 por cento). Embora nenhum teve uma remissão completa em proteinúria, nenhum teve um aumento na concentração de creatinina plasmática.
Com base nestas observações limitados, sugerimos que o micofenolato de mofetil (750 a 1000 mg duas vezes por dia durante seis meses) ser utilizado em pacientes com GESF que são resistentes a um ensaio adequado de prednisona e não responderam ou não devem ser expostos a ciclosporina, ou que têm uma resposta parcial à prednisona e / ou ciclosporina, mas tem sinais de toxicidade esteróide ou ciclosporina.
Terapia citotóxica - Dados sobre o uso de drogas citotóxicas para GESF esteróide-dependentes ou córtico-resistente em adultos são limitadas a alguns estudos observacionais retrospectivos, e do julgamento anteriormente descrito randomizado comparando clorambucil a ciclosporina, que não mostrou nenhum benefício com clorambucil.
Terapia citotóxica tem sido utilizado principalmente no tratamento de crianças com relapsing ou esteróide-dependente síndrome nefrótica idiopática Em tais configurações, ciclofosfamida (2 mg / kg por dia durante 8 a 12 semanas) induzida remissão completa ou parcial em cerca de 75 por cento dos casos. Ciclofosfamida foi menos eficaz em pacientes que estavam resistente a esteróides, com menos de 25 por cento derivando benefício sustentado de um 8 - a 12 semanas de curso da terapia. (Ver "O tratamento da síndrome nefrótica idiopática na criança".)
Não recomendamos a ciclofosfamida em pacientes com GESF primária que não respondem a um julgamento adequado de prednisona. No entanto, a ciclofosfamida pode ser considerada em pacientes que mostraram uma resposta parcial à prednisona (por exemplo, ≥ redução de 50 por cento na excreção de proteína) e que têm a fibrose intersticial extensa e / ou doença vascular em patologia renal e pode, portanto, estar em maior risco de calcineurina nefrotoxicidade. Se for utilizado, a ciclofosfamida é adicionado antes da prednisona foi descontinuado, e é administrado por 8 a 12 semanas. Terapia mais prolongada (> 12 semanas) não é benéfico. Clorambucil não é recomendado porque de maior toxicidade.
Sirolimus - Existem alguns relatórios que examinam o uso de sirolimus em pacientes com GESF que tiveram esteróide-resistente da doença ou foram intolerantes a continuação de esteróides em doses elevadas. Um estudo inicial prospectivo sugeriu benefício de sirolimus. No entanto, o uso de Sirolimus no tratamento de GESF e outros glomerulopatias primárias podem piorar a função renal. Em um estudo de seis pacientes com GESF primária tratados com sirolimus, cinco sofreram um declínio significativo na TFG após sete a nove meses de terapia, e nenhum tinha a remissão de proteinúria. Uma preocupação adicional é que o sirolimus tem sido associada com o desenvolvimento de proteinúria e GESF em receptores de transplantes renais, assim como a insuficiência renal aguda, quando utilizado em combinação com inibidores da calcineurina. (Ver "alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) inibidores no transplante renal".)
Nós não advogam a utilização de Sirolimus no tratamento de GESF primários.
Plasmaferese e modalidades afins - Pode haver um papel limitado para plasmaferese no tratamento da GESF primária, baseadas, em parte, estudos em pacientes que têm GESF recorrentes no enxerto renal. Na configuração último, a remoção de um factor de circulação por plasmaferese ou uma proteína coluna de adsorção pode reduzir drasticamente a proteinúria e, em alguns casos, induzir a remissão completa. (Veja "glomeruloesclerose segmentar e focal: Recorrência após o transplante".)
Qualquer benefício em receptores de transplante é geralmente transitória, como a excreção de proteínas, muitas vezes retorna aos níveis pré-tratamento dentro de dois meses. Além disso, a aplicabilidade dos dados a partir de receptores de transplante, a doentes com GESF primárias não é clara.
Há relatos conflitantes sobre os benefícios da plasmaférese no tratamento de GESF primária. Em um estudo não controlado de pacientes com refractários GESF primárias, a adição de plasmaferese parecia benéfico em alguns indivíduos. Onze pacientes com GESF biópsia comprovadas que não respondem aos glicocorticóides e terapia citotóxica foram submetidos a uma média de 17 sessões de plasmaferese durante aproximadamente 22 semanas. No seguimento de 27 meses, uma resposta completa ou parcial foi observada em seis e dois pacientes, respectivamente. Entre as respostas completas, a proteinúria média passou de 5,8 para 0,9 g / dia ea creatinina plasmática estabilizado.
Em contraste, um segundo estudo descontrolada relataram uma taxa de resposta relativamente pobre com plasmaferese, com apenas dois dos oito doentes com melhoria transiente em proteinúria. A terapia imunossupressora em curso no primeiro estudo, em comparação com nenhuma imunossupressão pós plasmaferese consistente no segundo estudo, podem explicar esses achados amplamente discrepantes.
Se um paciente com GESF primárias pode responder a plasmaferese é pensado para variar de acordo com a presença ou ausência, eo nível absoluto, do factor de permeabilidade circulante. A presença de um factor de permeabilidade pode ser avaliada através de um exame in-vitro, referido como o GVV-teste. Neste teste, o soro do paciente é incubado com glomérulos isolados de ratos em uma solução de hipo-oncótica. Se a fuga de albumina é aumentada devido à presença de um factor de permeabilidade, o volume dos glomérulos rato é reduzida devido à transferência de água concomitante.
Num relatório, dois pacientes com um positivo GVV-teste responderam ao plasma imunoadsorção; após a terapia, sem evidência de um factor de permeabilidade circulante foi encontrada em qualquer indivíduo. No entanto, quando medido em série num outro estudo, os níveis do factor de permeabilidade em pacientes com GESF primários foram menores do que previamente descrito para os pacientes com recorrentes pós-transplante GESF, eram não relacionada com a gravidade da doença, e não diminuir, apesar resposta clínica para ciclosporina.
A avaliação precisa do papel da plasmaferese e da GVV-teste no manejo de pacientes com GESF requer uma avaliação mais aprofundada. Este teste não é utilizada rotineiramente para fins de diagnóstico em pacientes com GESF primária.
Com base na experiência muito limitada, consideramos apenas a plasmaférese nos seguintes definições:
Manifestações da doença grave apesar um ensaio adequado de terapia imunossupressora inicial, na qual os níveis muito elevados de circulação factor de permeabilidade foram demonstradas
Proteinúria maciça continuada e hipoalbuminemia apesar da exposição a um curso adequado de ciclosporina, prednisona e micofenolato
Plasmaferese deve ser realizada em conjunto com imunossupressão. (Veja "Prescrição e técnica terapêutica de plasma de troca".)
A decisão de tratar pacientes com significativa redução da função renal (por exemplo, taxa de filtração glomerular <25 a 35 mL / min por 1,73 m2) deve levar em consideração a acuidade da insuficiência renal, conclusões sobre a biópsia renal (por exemplo, presença de fibrose tubulointersticial significativo e glomeruloesclerose ) e risco do doente para conseqüências adversas relacionadas ao tratamento.
LDL aférese - Várias pequenos estudos não randomizados usando uma programação variáveis ​​de aférese LDL em pacientes com esteróide-resistentes GESF primárias têm demonstrado algum benefício em termos de redução da proteinúria e melhoria na concentração de albumina de soro, pelo menos em curto prazo de seguimento [64-68 ]. Por que isso pode funcionar é claro, mas os mecanismos postulados incluem a redução nos níveis de LDL oxidado e associados citocinas inflamatórias e melhora na hipercoagulabilidade.
Terapia Nonimmunosuppressive - Dois dos principais terapias nonimmunosuppressive que deveriam ser instituídos na maioria dos pacientes com GESF primária são enzima conversora de angiotensina (ACE) bloqueadores ou inibidores do receptor da angiotensina II (BRA) e hipolipemiantes com uma estatina. Estes são também os pilares da terapia para pacientes com GESF nonnephrotic primários e para pacientes com doença renal crônica proteinúrica em geral.
Os antiinflamatórios não hormonais (AINEs) também podem reduzir a proteinúria, mas raramente são usados ​​dado o seu potencial para reduzir a função renal.
Inibidores da ECA ou BRA - um inibidor da ECA ou um BRA deve ser dada a todos os pacientes com GESF primária, assim como tratamento imunossupressor específico é realizado, ou terapia como primordial para pacientes com proteinúria nonnephrotic e pacientes que têm outras razões para não receber imunossupressão.
Inibidores da ECA reduzir a proteinúria em pacientes com GESF primárias e secundárias e raramente induzem uma remissão, sem tratamento imunossupressor [9,69-73]. Além disso, esses medicamentos diminuir a taxa de progressão para insuficiência renal em pacientes com proteinúria doenças renais, embora tal benefício não foi especificamente comprovado em GESF primária. (Ver "A terapia anti-hipertensivo e progressão da doença renal crônica em adultos não diabéticos".)
Por estas razões, a administração de um inibidor da ECA ou BRA é recomendada para praticamente todos os pacientes com GESF primária, em particular para aqueles que não vão imediatamente para remissão com terapia imunossupressora. As metas específicas devem ser cumpridas conforme já descrito. (Ver "A terapia anti-hipertensivo e progressão da doença renal crônica em adultos não diabéticos".)
Hipolipemiantes - Hiperlipidemia, com elevações, muitas vezes dramáticas na concentração sérica de colesterol, é comumente presentes em pacientes com síndrome nefrótica. (Veja "anormalidades lipídicas na síndrome nefrótica".)
As seguintes observações fornecem a justificativa para terapia hipolipemiante com estatinas nesses pacientes:
Doença renal crónica está associada com um aumento acentuado no risco cardiovascular, particularmente em pacientes mais idosos. Como resultado, a doença renal crónica é considerada um equivalente coronária que devem ser tratados com uma estatina. (Ver "A doença renal crônica e doença coronariana".)
A terapia com estatina pode reduzir a taxa de insuficiência renal progressiva. (Veja "Estatinas e doença renal crônica".)
Assim, pacientes com GESF que têm síndrome nefrótica persistente e / ou doença renal crônica devem ser tratados com uma estatina. Os pacientes também na ciclosporina estão em risco aumentado de rabdomiólise por causa de uma interação medicamentosa com muitas estatinas. (Veja "anormalidades lipídicas na síndrome nefrótica" e "lesão muscular associada com drogas redutoras de lipídios".)
AINEs - Entre os pacientes que não respondem à terapia imunossupressora, tantos quanto 60 por cento dado um NSAID têm uma redução acentuada na proteinúria (50 a 75 por cento) que, presumivelmente, reflecte uma diminuição da pressão intraglomerular induzida por vasoconstrição renal. Observações sugerem que estes não controlados respondedores têm uma menor taxa de insuficiência renal progressiva, embora a real eficácia destes agentes continua a ser comprovada.
A possibilidade de precipitação de insuficiência renal aguda, uma complicação conhecida de AINEs tradicionais e os novos selectivos inibidores COX-2, tem geralmente a utilização destas drogas impedia para reduzir a proteinúria e retardar a progressão da insuficiência renal. (Veja "AINEs: lesão renal aguda (insuficiência renal aguda) e síndrome nefrótica".)
A única circunstância em que consideramos AINEs em GESF primária é em pacientes com proteinúria maciça e estágio final da doença renal em uma tentativa de induzir a nefrectomia médica.
Outros agentes - evidência limitada sugere que um agente activo por via oral antifibrótico, pirfenidona, poderão diminuir a taxa de progressão em pacientes com GESF. Em um ensaio clínico aberto de 21 pacientes com biópsia comprovada GESF e doença renal crônica avançada, a taxa de declínio da função renal durante um ano com pirfenidona foi comparada com a observada com inibidores da ECA e terapia convencional ARB durante um período equivalente a tempo [ 75]. Pirfenidona melhorou a variação mensal da TFG de - 0,61 mL / min por 1,73 m2 a - 0,45 mL / min por 1,73 m2 e não teve nenhum efeito em qualquer proteinúria ou pressão sanguínea. A droga foi bem tolerada. Um estudo mais aprofundado em ensaios controlados é necessária para esclarecer o papel deste agente.
A rosiglitazona tiazolidinediona também tem sido demonstrado que têm efeitos fibróticos em modelos animais de GESF. A fase 1 de ensaios clínicos (FONT-I) mostrou que este agente era segura e bem tolerada em 11 pacientes com biópsia comprovada GESF. Estudos adicionais estão em andamento (FONT-II).
Papel da restrição de proteínas - O papel de uma dieta rica em proteínas restrito na síndrome nefrótica e na doença renal crônica é discutido em outro lugar. (Ver "A restrição de proteínas e progressão da doença renal crônica".)
As complicações da terapia - As toxicidades dos fármacos imunossupressores utilizados para tratar GESF primárias são descritos em detalhe noutro local.
Glicocorticóides (ver "Os principais efeitos colaterais dos glicocorticóides sistêmicos")
Ciclosporina e tacrolimus (ver "Farmacologia e efeitos colaterais da ciclosporina e tacrolimus")
Ciclofosfamida (ver "Toxicidade geral de ciclofosfamida e clorambucil em doenças inflamatórias")
Micofenolato (ver "O micofenolato de mofetil: Farmacologia e efeitos adversos quando utilizado no tratamento de doenças reumáticas")
Conclusões e recomendações - glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) pode ocorrer tanto como uma doença primária ou como uma resposta secundária à lesão glomerular. Distinguir entre a doença primária e secundária é importante porque a terapia imunossupressora é indicado na maioria dos pacientes com GESF primárias, mas não em GESF secundárias. (Veja o "tratamento" acima e "Classificação e patogênese da glomeruloesclerose segmentar e focal".)
Os pacientes não tratados com síndrome nefrótica (proteinúria> 3,5 g / dia e hipoalbuminemia), devido a GESF primária geralmente têm um curso progressivo de doença renal terminal. O tratamento com glucocorticóides e de outros agentes imunossupressores pode levar a parciais e as taxas de resposta completa proteinúricos de quase 70 por cento. Pacientes sem síndrome nefrótica são mais propensos a remissão espontânea, ou para ter a doença mais lentamente progressiva. (Veja 'prognóstico', acima.)
O mais importante preditor de desfecho em pacientes com GESF primária é a resposta ao tratamento inicial.
Uma resposta completa é uma redução na proteinúria para <200 mg para 300 / dia.
Uma resposta parcial em pacientes com proteinúria gama nefrótica é uma redução na proteinúria por ≥ 50 por cento, e para menos de 3,5 g / dia.
A recaída é o retorno da proteinúria para ≥ 3,5 g / dia em alguém que passou por uma remissão completa ou parcial.
Dependência de esteróides refere-se a reincidência quando em esteróides ou logo após a interrupção de esteróides ou requisito para a continuação de esteróides para manter a remissão.
Resistência-esteróide refere-se a pouca ou nenhuma redução da proteinúria após 12 a 16 semanas de terapia com prednisona adequado, ou a alguma redução na proteinúria com uma terapia mais prolongada que não satisfaz os critérios para a remissão parcial.
A longo prazo, há uma taxa muito mais baixa de insuficiência renal entre os pacientes atingem uma remissão completa ou parcial, em comparação com aqueles que são resistente a esteróides. Pacientes com remissão completa não deve progredir para insuficiência renal se não recaída. (Veja 'A resposta à terapia "acima e" progressão da doença ", acima.)
As recomendações terapêuticas que se seguem não se aplicam a GESF em colapso e GESF secundárias, que são discutidas separadamente. (Veja "Colapso glomeruloesclerose segmentar e focal e outras doenças renais associadas com a infecção pelo HIV" e "Recolhendo glomeruloesclerose segmentar focal não associada com a infecção pelo HIV" e "Terapia anti-hipertensiva e progressão da doença renal crônica em adultos não diabéticos".)
Imunossupressão inicial - Recomendamos terapia imunossupressora para pacientes com GESF nefrótica primária (1a Grau). A decisão de fornecer imunossupressão para os pacientes com função renal diminuiu significativamente (por exemplo, taxa de filtração glomerular <25 a 35 mL / min por 1,73 m2) deve levar em consideração a acuidade da insuficiência renal (sugerindo doença mais reversível), conclusões sobre a biópsia renal (por exemplo, , presença de fibrose tubulointersticial significativo e glomeruloesclerose, que sugerem a doença menos reversíveis), e risco do doente para conseqüências adversas relacionadas com a imunossupressão.
Recomendamos o tratamento com prednisona (ou equivalente) para todos os pacientes sem contra-indicações ao uso de esteróides (1B Grau). A nossa abordagem usual consiste em tratar com uma dose inicial de 1 mg / kg por dia (dose máxima de 60 a 80 mg). (Veja 'inicial imunossupressora terapia "acima.)
A duração da dose inicial de prednisona e rapidez do cone esteróide depende do facto de (e rapidez) uma remissão completa ou parcial é alcançada. (Veja 'resposta de Acompanhamento e duração da terapia ", acima.)
Sugerimos ciclosporina como terapia inicial em pacientes que não toleram altas doses de glicocorticóides (por exemplo, diabetes mal controlada, osteoporose severa) (2B Grau). Nós geralmente começam com uma dose de 2 a 4 mg / kg por dia (administrada em duas doses divididas) ou cerca de 100 mg duas vezes por dia, com dose baixa concomitante prednisona (0,15 mg / kg por dia, no máximo, 15 mg / dia). Nós monitorizar os níveis de ciclosporina periodicamente para determinar a absorção e evitar mais elevados, os níveis mais nefrotóxicos (por exemplo, os níveis alvo entre 100 e 175 ng / mL).
Continuamos ciclosporina durante pelo menos seis meses após a realização de uma remissão completa, e de um ano após a realização de uma remissão parcial, mas com a menor dose necessária para manter a remissão (e de preferência ≤ 3 mg / kg por dia). Prednisona é afunilada depois de seis meses e continuaram a uma dose mais baixa para a duração da terapia de ciclosporina. (Veja 'Ciclosporina' acima).
Nós evitar o uso de inibidores da calcineurina ciclosporina ou outro em pacientes que têm vascular significativa ou doença intersticial na biópsia renal, ou uma TFG estimada <40 mL / min por 1,73 m2.
Sugerimos não fornecer terapia imunossupressora para pacientes com proteinúria nonnephrotic (2B Grau). Os pacientes com função renal preservada têm um prognóstico relativamente bom, enquanto aqueles com disfunção renal significativa podem ter doença não reconhecida de longa data ou GESF secundária. (Veja 'prognóstico', acima.)
Reincidência da doença, - Uma recaída é definido como um retorno de proteinúria a ≥ 3,5 g / dia em alguém que tinham sido submetidos a uma remissão completa ou parcial.
Se um paciente tem recorrência da síndrome nefrótica após uma resposta completa aos esteróides e não teve efeitos colaterais significativos relacionados a esta terapia, sugerimos um segundo curso de prednisona (2C Grau). (Veja 'inicial imunossupressora terapia "acima.)
Se o paciente teve a toxicidade induzida por esteróides significativo ou tem surtos subseqüentes, sugerimos o tratamento com ciclosporina e prednisona em dose baixa (2B Grau). As mesmas considerações para seu uso na terapia inicial em relação adverte, a dose ea duração da terapia aplicada.
Doença resistente a esteróides ou esteróide-dependente - Sugerimos ciclosporina para o tratamento de pacientes que são resistentes ou dependente de glucocorticóides (1b Grau). As mesmas considerações para seu uso na terapia inicial em relação adverte, a dose ea duração da terapia aplicada. (Veja 'Ciclosporina' acima e 'terapia imunossupressora inicial ", acima.)
Sugerimos tratamento com o micofenolato de mofetil em pacientes que são resistentes ou dependente de prednisona e não responderam ou não devem ser expostos a ciclosporina, ou em pacientes que mostraram uma resposta parcial a ciclosporina prednisona e / ou, mas têm sinais de esteróide ou ciclosporina toxicidade (Grau 2C). Costumamos tratar com 750 a 1000 mg duas vezes ao dia durante seis meses. (Veja 'Micofenolato de mofetil "acima.)
Sugerimos plasmaferese em combinação com imunossupressão apenas nas circunstâncias raras descritas acima (Grau 2C). (Veja 'Plasmaferese e modalidades relacionadas com' acima.)
Monitoramento - Recomendamos a obtenção de produtos químicos de sangue de rotina, incluindo uma concentração de creatinina plasmática para a estimativa da TFG e medição da urina proporção entre proteína e creatinina em duas a quatro semanas de intervalo durante os primeiros dois a três meses de terapia. Antes de afinando imunossupressão, confirmamos o nível de proteinúria com uma coleta de urina de 24 horas. Uma vez que a terapia de droga é estabilizada e / ou está a ser afunilada, sugerimos monitorização no uma-a-dois meses de intervalo. (Veja 'resposta de Acompanhamento e duração da terapia ", acima.)
Terapias Nonimmunosuppressive - Para todos os pacientes com GESF, recomendamos o tratamento com um inibidor da ECA ou um BRA (1B Grau). Inibidores da ECA ou BRA é a terapia principal para pacientes nonnephrotic e pacientes não elegíveis para a imunossupressão, e também pode ser particularmente benéfico para os pacientes nefrótica que não entram em um prompt de remissão após terapia imunossupressora ou que têm persistentemente diminuição da função renal. (Ver "A terapia anti-hipertensivo e progressão da doença renal crônica em adultos não diabéticos".)
Para os pacientes com síndrome nefrótica persistente e / ou doença renal crônica, sugerimos hipolipemiantes com uma estatina, com o objetivo de reduzir o risco de doença cardiovascular (2B Grau). Os pacientes tratados com ciclosporina e uma estatina deve ser monitorado para rabdomiólise. (Veja "anormalidades lipídicas na síndrome nefrótica" e "Tratamento de lipídios (incluindo hipercolesterolemia) na prevenção secundária" e "lesão muscular associada com drogas redutoras de lipídios".)